Las características moleculares de los tumores no solo difieren entre pacientes, dentro del tumor de un mismo individuo también pueden encontrarse diferencias más o menos sutiles entre las células, lo que en ocasiones tendrá implicaciones clínicas. Esta heterogeneidad intratumoral añade complejidad al manejo del cáncer, tarea en la que el patólogo tiene un papel esencial, y explica en parte que tras décadas de investigación biomédica todavía hay muchos casos que no logran controlarse:cuanto más se diversifican las células en un mismo tumor, mayor es el riesgo de que aparezcan células resistentes a los tratamientos.
No todos los tumores exhiben el mismo grado de variabilidad. Así se ha puesto de manifiesto durante el XXX Congreso de la Sociedad Europea de Anatomía Patológica, que se acaba de celebrar en Bilbao. En una mesa especifica varios especialistas han abordado cómo impacta la heterogeneidad intratumoral en el abordaje de neoplasias concretas como el de mama, endometrio, melanoma, riñón y sarcoma. En cada uno, la variabilidad supone diferentes exigencias.
Xavier Matías-Guiu, jefe del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario de Bellvitge y el Hospital Arnau de Vilanova, considera que los tumores más heterogéneos plantean limitaciones a la biopsia pues “existe el riesgo de que no se extraiga de la zona más agresiva del tumor, o que al estudiar la pieza tumoral entera, se escapen muestras con clones biológicamente relevantes”.
Comprender la evolución
Pero el estudio de esas diferencias es también una oportunidad para avanzar en el conocimiento del cáncer. En el carcinoma de endometrio, la comparación de diferentes clones del tumor y las metástasis permitiría deducir la evolución de la enfermedad. “Si las metástasis aparecen precozmente, tendrían un comportamiento más indolente, mientras que si se presentan en una fase muy avanzada del desarrollo tumoral, actuarían como tumores más agresivos”. En cambio, la situación es opuesta en cáncer renal, donde las metástasis precoces pueden llegar a ser muy agresivas.
Carcinoma mixto de endometrio.
En mama, “la heterogeneidad intratumoral nos está ayudando a conocer mejor la biología del cáncer. Así, obtenemos respuestas sobre cómo progresa un cáncer de mama desde el inicio hasta que aparece la metástasis”, expone otro de los ponentes, José Palacios, jefe de Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario Ramón y Cajal.
Si bien el tumor de mama no suele ser, en general, muy heterogéneo, hay situaciones en las que el patólogo debe lidiar con la variabilidad. “En un grupo de tumores, la expresión de los marcadores habituales (receptores de estrógeno, de progesterona, HER2) puede ser muy heterogénea”, recuerda Palacios, actual presidente de la Sociedad Española de Anatomía Patológica (SEAP). Otros ejemplos son los tumores multifocales (más de un nódulo en la misma mama), donde los receptores se pueden expresar de manera diferente en cada nódulo, lo que obliga a analizar más de una lesión.
El estudio patológico también debe despejar dudas en los casos de tumores múltiples, como el carcinoma de mama bilateral -¿son dos tumores independientes o uno que ha metastatizado en la otra mama-, o las recidivas.
“En la metástasis, también podemos encontrar cambios en la expresión de marcadores. Para seguir haciendo un tratamiento efectivo, lo ideal es disponer de una biopsia de la metástasis para repetir el estudio de estas moléculas. Sabemos que hasta en un 30 por ciento de las pacientes en las que se hace una biopsia de metástasis, el tratamiento se cambia a raíz del nuevo resultado”.
Adaptar la terapia
Para el patólogo, tener presente que unos tumores son más heterogéneos que otros ha de influir en la metodología de trabajo diario. “Al procesar las muestras para su estudio histológico y molecular, tendremos que revisar cuántos fragmentos son necesarios para que un estudio histológico y molecular sea representativo; quizá haya que revisar los criterios actuales, teniendo en cuenta los datos que vamos conociendo. De esta forma, no solo aseguramos una mayor representación a la hora de estudiar las características habituales, sino en el futuro otras que tienen que ver con heterogeneidad intratumoral”.
Sarcoma de Ewing.
Enrique de Álava, jefe de Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario Virgen del Rocío, en Sevilla, ha resaltado la necesidad de desarrollar herramientas estandarizadas para medir la heterogeneidad, así como la de adaptar los tratamientos a esa variabilidad, un reto en el abordaje de los sarcomas. En concreto, el sarcoma de Ewing funciona como dos enfermedades diferentes: en unos pacientes el tratamiento permite cierta mejoría, mientras que en otros la supervivencia se estanca en el 20 por ciento a los cinco años. La dificultad estriba en determinar cuál de las dos evoluciones esperar en el momento del diagnóstico.
La heterogeneidad, sin ser la única respuesta, podría aportar alguna pista. El sarcoma de Ewing se caracteriza a nivel genético porque no tiene mutaciones, sino una translocación; la proteína que codifica el gen resultante está presenten en todos los tumores, pero su nivel de expresión varía. De Álava explica que “empezamos a investigar, con otros grupos europeos, si esto puede influir en parte en el comportamiento del tumor; hemos visto que las células con un nivel muy bajo de la proteína tienden a infiltrar y generar metástasis”, afirma el patólogo del Virgen del Rocío, uno de los centros más activos a nivel internacional en la investigación de este tipo de tumores.
Biobancos y biopsia líquida
El hecho de que estos tumores sean muy pequeños obliga a aprovechar al máximo la muestra para poder hacer investigación en el futuro, “mediante biobancos, para que pueda llegar a otros investigadores, y tomando muestras de plasma para poder realizar biopsias líquidas en un futuro”. Asimismo, abunda en la puesta a punto de nuevas técnicas que faciliten el estudio de la heterogeneidad: “Cultivos celulares en tres dimensiones, ratones avatar o PDX, en los que se injerta el tumor del paciente, y por supuesto la biopsia líquida”.
José Palacios coincide en que el desarrollo de la biopsia líquida ayudará a disponer de una perspectiva más global, si bien matiza que es una técnica con limitaciones, pues hay tumores que por su biología no se reflejan en el plasma. “De momento, se está utilizando en la clínica con indicaciones concretas de seguimiento de ciertos tumores en progresión, pero todavía hay mucho trabajo de investigación por delante”.
La secuenciación masiva será pronto rutinaria
Marcelo Curto. Bilbao
José Ignacio López, uno de los ponentes en la mesa sobre heterogeneidad intratumoral, también ha presidido el comité organizador local del congreso. La reunión, que ha congregado en Bilbao a unos 3.700 asistentes de más de 80 países, ha acogido temas tan diversos como el papel de la anatomía patológica en el abordaje del cáncer, las enfermedades raras, las inflamatorias y las degenerativas, así como la llamada medicina de precisión.
Entre los últimos avances, el jefe de Anatomía Patológica del Hospital Universitario de Cruces, en Bilbao, menciona la aplicación de la secuenciación genética masiva (next generation sequencing, NGS). “Una parte importante de los diagnósticos tendrán que incorporar datos de la secuenciación masiva, sobre todo en la enfermedad oncológica. Será la rutina diagnóstica dentro de cinco años”, opina. “Si bien los grandes hospitales están relativamente bien dotados de la tecnología necesaria, en algunos aspectos de secuenciación genética masiva aún estamos empezando. En este asunto hay que ponerse al día”.
Para López, otro reto de esta especialidad es dar a conocer su relevancia: “El patólogo es un especialista invisible para la sociedad en general, e incluso para algunos de nuestros colegas médicos. Es importante transmitir a la ciudadanía lo que hacemos, conseguir que conozcan la relevancia de nuestra labor para su salud. Detrás de un diagnóstico la mayoría de las veces hay un patólogo”.
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